L'interno della chiesa è a tre navate: quella centrale è la più alta, quelle laterali sono più basse e alla stessa altezza. Le colonne medievali hanno splendidi capitelli medievali, alcuni diversi da un altro, realizzati intorno al 1223 alcuni e tra il 1260 e il 1284 altri, ad opera di Raimondo del Poggio e Rainaldo d'Atri.

Degli antichi affreschi che narravano le storie di Cristo e che decoravano tutta la controfacciata sinistra, rimane oggi solo la sezione superiore. Un tempo le pareti della chiesa erano letteralmente coperte da affreschi, che furono però tutti coperti da calce (tranne quelli del coro) nel 1656 a causa della peste per evitare il contagio. Gli affreschi furono poi scoperti, frammentari, tra Ottocento e Novecento. Le storie di Cristo furono scoperti nel 1905. I vari pannelli rimanenti raffigurano scene della vita di Gesù separate ognuno dalla figura di uno o più santi. L'opera è datata 1340 e l'autore appone il suo nome ed è Luca d'Atri, ormai considerato la personalità che si cela dietro quella del misterioso pittore del Maestro di Offida, un artista che operò a lungo tra Marche, Abruzzo e Basilicata. La matrice degli affreschi è giottesca, ed è probabile un apprendistato presso Giotto (a cui Luca viene paragonato dai contemporanei) o più probabilmente da Simone Martini a Napoli.

L'opera più famosa della concattedrale, sono gli affreschi che ornano le pareti, le colonne e la volta del coro, opera di Andrea De Litio. Sono per questo noti come gli affreschi del coro o come gli affreschi di Andrea De Litio, visto che questa grande opera, formata da 101 affreschi (o pannelli) è il capolavoro di questo pittore ed è tra le principali espressioni artistiche dell'Italia centrale e meridionale, oltre ad essere tra i cicli di affreschi più grandi dell'Abruzzo.