La prima chiesa dedicata a San Giorgio sorse tra l'VIII e il IX secolo; nel 982 l'isola venne donata dal doge Tribuno Memmo a un monaco benedettino, beato Giovanni Morosini, che vi fondò l'adiacente monastero (il monastero di San Giorgio Maggiore) di cui fu il primo abate. Per la costruzione del refettorio (1560-1563) del monastero prima e poi per il progetto della nuova chiesa fu chiamato l'architetto padovano Andrea Palladio.

Nel 1566 fu posta la prima pietra, mentre nel 1575 erano già stati innalzati i muri perimetrali e il tamburo della cupola. Quest'ultima fu completata nel 1576 e nel 1591 fu ultimato il coro. La facciata venne realizzata tra il 1597 e il 1610 da Vincenzo Scamozzi, 30 anni dopo la morte del maestro. L'attuale campanile (alto 75 m) fu progettato dall'architetto somasco Benedetto Buratti e risale al 1791. Costruito infatti nel 1467 crollò nel 1774. A canna quadrata, con cella in pietra d'Istria e cuspide conica, offre un panorama unico su Venezia e sulla laguna.

La facciata ha un unico accesso con ordine gigante di quattro colonne composite su alti plinti, sormontate da trabeazione reggente un classico timpano, come un tempio prostilo tetrastilo. Ciò si intreccia con un retrostante schema templare il cui frontone poggia su un architrave poco aggettante, retto da paraste. Ai lati del portale le statue di San Giorgio e di Santo Stefano, contitolare della chiesa.

Molti dipinti di grande interesse sono conservati nella basilica. I più importanti sono: Madonna in trono e Santi di Sebastiano Ricci; l’Ultima Cena e Raccolta della manna di Jacopo Tintoretto (nel presbiterio); altre tele di Palma il Giovane, Domenico Tintoretto, Jacopo Bassano. Degni di nota anche gli stalli del coro, con bassorilievi di Albert Van der Brulle. Sull'altare maggiore troneggia un grande bronzo da Gerolamo Campagna disegnato da Antonio Vassilacchi detto l'Aliense che rappresenta i Quattro Evangelisti che sostengono il mondo e Dio.