Fin dal VI secolo esisteva in questo luogo un edificio religioso dedicato ai tre santi leviti Vincenzo, Stefano e Lorenzo. La costruzione di questa prima chiesa si fa risalire allo stesso San Frediano, vescovo di Lucca tra il 560 e il 588. Gli scavi effettuati sotto l'attuale basilica hanno confermato la presenza dell'antico edificio. Alla fine dell'VIII secolo questa chiesa fu dotata di una cripta che accolse il corpo di San Frediano.

Nel 1112 iniziò la riedificazione dell'edificio che fu consacrato nel 1147. Il progetto prevedeva una chiesa a tre navate con abside, priva di transetti e anche di cripta, secondo le nuove tendenze connesse alla riforma gregoriana, con la facciata posta a oriente, diversamente dalla regola che voleva l'abside orientata verso est. La chiesa era più bassa di quella che oggi vediamo; il rialzamento data al XIII secolo e venne concluso con l'ornamentazione a mosaico della parte superiore della facciata. Il mosaico rappresenta l'Ascensione di Cristo in una mandorla sostenuta da angeli, alla presenza degli Apostoli, in origine posti ai lati della Madonna la cui immagine è andata distrutta per l'apertura della monofora centrale. La parte superiore mostra il segno di un artefice colto e aggiornato su recenti esperienze bizantine, da collocare in ambiente romano, mentre la zona inferiore sembra dovuta ad un artefice locale della bottega dei pittori Berlinghieri.

Nonostante i consistenti interventi che si sono succeduti nel corso dei secoli, l'aspetto medievale della basilica è ancor oggi preminente. Le navate sono spartite da colonne, per buona parte di spoglio, importate da Roma, e stessa provenienza hanno molti dei capitelli. L'affresco cuspidato che raffigura il Martirio dei Santi Vincenzo, Stefano e Lorenzo è una delle più antiche testimonianze della pittura medievale a Lucca e risale alla prima metà del XII secolo. Tra le testimonianze più significative della scultura romanica lucchese è il fonte battesimale.

Fra il XVI e il XVII secolo gli altari e le loro decorazioni furono rinnovate. Le nuove tele includono il Miracolo di San Cassiano di Aurelio Lomi e il Martirio di Santa Fausta di Pietro Sorri. Fra il XVIII e il XIX secolo il mobilio della cappella Buonvisi, di Stefano Tofanelli, fu totalmente rinnovato. Dopo le soppressioni napoleoniche la grande lunetta di Mattia della Robbia e l'altare scolpito da Giovanni Baratta (inizio del XVIII secolo) arrivò a San Frediano.