San Crisogono è una delle più antiche chiese di Roma, essendo il Titulus Chrysogoni incluso nell'elenco dei tituli già nell'elenco del 499. La prima chiesa venne costruita nel IV secolo, sotto papa Silvestro I (314-335), ma venne ricostruita prima nel XII secolo e poi ancora nel 1626, su progetto di Giovanni Battista Soria, per volere del cardinale Scipione Caffarelli-Borghese.

L'interno della basilica è a croce latina con tre navate separate da due file di colonne ioniche lisce; risale alla ricostruzione del XVII secolo, sebbene molti elementi risalgano alle precedenti chiese. Le ventidue colonne sono spolia di antiche costruzioni. È presente un pavimento cosmatesco e l'altare principale è pure dell'epoca (1127).

La cappella del SS. Sacramento, a destra dell'abside, è opera (1627 o 1641) di Gian Lorenzo Bernini.

Il soffitto ligneo a cassettoni in stile barocco ospita la copia di un dipinto del Guercino, la Gloria di san Crisogono; l'originale fu venduto ad un compratore inglese nel XIX secolo. A sinistra dell'ingresso è il monumento del cardinale Giovanni Giacomo Millo, di Carlo Marchionni e Pietro Bracci. Altre opere presenti sono Tre arcangeli di Giovanni da San Giovanni, la Crocifissione di Paolo Guidotti, Trinità e angeli di Giacinto Gimignani, Angelo custode di Ludovico Gimignani.

I resti della chiesa di epoca costantiniana sono accessibili dalla sacrestia, e si trovano sopra precedenti case romane di epoca tardo repubblicana. L'abside conteneva le reliquie di san Crisogono di Aquileia, e si trovava in testa all'unica navata della basilica, che terminava nelle pastophoria, stanze di servizio comuni nelle chiese orientali; quella a destra potrebbe essere stata un diaconikon, una sorta di sacrestia, mentre l'altra avrebbe svolto funzioni di protesis, il luogo in cui erano tenute le reliquie.

La forma particolare della chiesa, con una sola navata invece di tre, e la presenza di diverse vasche fa supporre la possibile riconversione a luogo di culto di un precedente locale commerciale, forse una fullonica destinata alla tintura dei tessuti, non fuori contesto in un'area corrispondente a un distretto commerciale dell'epoca.

Sono stati ritrovati affreschi dell'VIII e XI secolo, che includono un Papa Silvestro che cattura il drago, San Pantaleone che guarisce il cieco, San Benedetto che guarisce il lebbroso e Salvataggio di san Placido.