Il Duomo sorge nel centro storico della città, salendo la storica via Roma e si trova a circa 500 metri dal Castello di Lombardia. Esso si getta, con la sua maestosa facciata campanaria su una piccola piazza, definita Piazza Duomo, circondata dalla canonica e da altre architetture settecentesche e si affaccia su Piazza Mazzini, della quale occupa interamente il lato nord.

Il Duomo è uno dei maggiori esempi di architettura ecclesiastica medievale presenti in Sicilia: costruito nel Trecento e profondamente rinnovato circa due secoli dopo, presenta imponenti colonnati corinzi, tre navate e tre absidi, pregiate tele e lampadari, e una maestosa facciata con torre campanaria, che svetta su tutta la città, la cui campana è di mole impressionante in proporzione alla grandezza della città.

L'interno è a croce latina con tre navate divise da colonne di alabastro nero con basamenti e capitelli riccamente ornati. La seconda a destra e la seconda a sinistra, in particolare, sono autentici capolavori di Gian Domenico Gagini.

Meritano attenzione particolare, inoltre, le tre cappelle che si aprono nel transetto: quella di sinistra, dedicata al SS. Sacramento, appare nuovamente, dopo i lavori di restauro, nell'originale concezione trecentesca; la cappella di destra è dedicata alla patrona di Enna, la Madonna della Visitazione, il cui simulacro, custodito per l'appunto nella cappella, viene condotto in processione ogni anno il 2 luglio; la cappella centrale, del XVI secolo, è dedicata alla Vergine Assunta, ed è riccamente decorata in ogni sua parte con stucchi, statue e quadri illustranti vari momenti della vita della Madonna. Il soffitto della chiesa, infine, costituito da tre differenti tipi di cassettoni intagliati, è una vera e propria opera d'arte in legno di noce: pregevole, in particolare, quello che sovrasta la navata centrale ed il transetto, opera dello scultore Scipione di Guido, che vi lavorò, con i suoi assistenti, per cinque anni. A lui si devono anche le cantorie della navata centrale ed il coro dell'altare maggiore.