La chiesa non ha facciata: essa è inglobata nell'atrio che ricalca la pianta dell'antico nartece, uno dei quattro bracci dell'antico quadriportico, attualmente all'interno del monastero domenicano. Si accede alla chiesa anche attraverso un portale, preceduto da un piccolo portico con tre arcate, situato sul lato destro. Tipiche dell'architettura paleocristiana, oltre alle pareti esternamente lisce (prive di contrafforti poiché la copertura era sempre a capriate, quindi una struttura non spingente), era la presenza di grandi finestre aperte nel cleristorio (la parte più alta della navata centrale). Nei secoli successivi, quando si perse la capacità di fare grandi vetrate, le aperture nelle chiese si ridussero infatti drasticamente. Rimangono tracce dell'antico campanile paleocristiano nella base del campanile a vela barocco, posto alla sinistra della facciata della chiesa. Il monastero è caratterizzato da un chiostro quadrangolare con gallerie sui quattro lati che si aprono verso il centro con polifore sorrette da colonnine marmoree.

All'interno la chiesa è chiaramente ad impianto basilicale a tre navate, divise da dodici colonne doppie antiche, provenienti da un monumento tardo-imperiale, probabilmente mai messo in opera, e grande abside semicircolare in corrispondenza della navata maggiore. Dei rifacimenti barocchi rimangono soltanto le due cappelle laterali a pianta quadrangolare coperte a cupola, dedicate a san Giacinto (a destra) e a Caterina da Siena (a sinistra) coperte da un tiburio. La parte superiore della navata centrale, dotata di un moderno soffitto a cassettoni (1938), era un tempo rivestita da mosaici; oggi, invece, solo gli spazi tra le arcate sono decorati da emblemi in opus sectile. Questa basilica, a tre navate, con nartece e triplice apertura di finestre nell'abside, è la prima chiesa del tempo in cui sulle colonne l'architrave fu sostituto da archi, posti tra le colonne corinzie che separano le sale basiacali. Le arcate sono rivestite con marmi policromi. L'arco trionfale ha dei medaglioni che seguono la forma dell'arco con cristo nel mezzo con una colomba a rappresentare lo spirito santo,i busti dei 12 apostoli ed alle estremità le città sacre: Betlemme e Gerusalemme.

Il pavimento è coperto da numerose lastre tombali. Al centro della navata vi è quella relativa alla sepoltura di fra' Muñoz di Zamora, generale dei Domenicani, realizzata nel 1300 e decorata a mosaico, a differenza delle altre, da Jacopo Torriti o Fra Pasquale da Viterbo. In prossimità del presbiterio vi è la Schola Cantorum, ricostruita nel 1936 su ispirazione di quella originaria paleocristiana del IX secolo, anche riutilizzando resti degli antichi plutei. Le lastre marmoree laterali sono decorate con motivi vegetali, animali ed altri motivi della simbologia cosmogonica. All'interno della Schola Cantorum è presente una lastra derivata dal coperchio della cassa marmorea che racchiudeva le reliquie di Santa Sabina ed altri martiri, ovvero Serapia, Evenzio, Alessandro e Teodulo.

L'abside è coronata da un arco trionfale con le immagini di apostoli, rifatti nel XX secolo, sulla base di una copia seicentesca di Giovanni Giustino Ciampini, che ritrasse alcune delle opere antiche della chiesa, prima che queste venissero distrutte per rifacimenti. L'abside era anch'essa decorata a mosaico e, nel catino absidale, vi è un affresco del 1569 di Taddeo Zuccari, raffigurante Gesù, gli Apostoli e i Santi sepolti nella Basilica.