La facciata a forma di capanna della chiesa presenta un portico con sette arcate, cui si sovrappongono sette finestre; in posizione decentrata, sulla destra dell'osservatore, si erge il bel campanile romanico risalente al XII secolo che si eleva dal tetto per sette piani, con bifore e trifore, e decorato da maioliche colorate.

Sotto il portico, il monumento di Alfano che curò per conto del papa Callisto II i restauri della chiesa. L'interno della chiesa, tre navate, separate da pilastri e da diciotto colonne di varia provenienza. Il soffitto è ligneo, costituito da capriate, mentre il pavimento è arricchito dagli smalti e dagli ori dei mosaici cosmateschi, oltre che da superfici marmoree, levigate dal corso del tempo.

Qui si possono ammirare la schola cantorum proprio a metà della navata centrale, la "cattedra" episcopale, il ciborio gotico dell'altare maggiore (opera di Deodato di Cosma) e l'altare di granito rosso posto sul fondo dell'abside risalente al 1123.

Sulla sinistra del portico è visibile e visitatissima la famosa Bocca della Verità, davanti alla quale talvolta lunghe file di turisti attendono il proprio turno per farsi fotografare con una mano dentro la fessura di quello che, con grande probabilità, non era altro che un chiusino romano. All'interno vi è anche un reliquiario contenente un teschio accreditato a san Valentino. Anche se l'omonimia fa pensare al patrono degli innamorati, e quindi lo fa apprezzare dai turisti, non si tratta del santo venerato il 14 febbraio, ma di un omonimo, un "corpo santo" (martiri inventi).

La reliquia della testa di Adautto, santo martire di Roma, è a Santa Maria in Cosmedin. Adautto, molto probabilmente, è il martire che fu sepolto con Felice in una cripta nei pressi del cimitero di Commodilla sulla via Ostiense. Papa Siricio (384-399) costruì una piccola basilica sulla loro tomba restaurata ed abbellita in seguito da Giovanni I (523-526) e Leone III (795-816). Leone IV (847-855) donò loro reliquie ad Ermengarda, moglie di Lotario. La chiesa di Santa Maria in Cosmedin conserva altre teste di martiri inventi: Angelo fanciullo, Benedetto, Benigno, Candida, Candido, Concordia, Desirio, Desiderio, Giuliano, Ippolito, Placido, Romano e Valentino. Quest'ultima reliquia, posta in un altare del VI secolo nella cripta, viene esposta ornata di rose. L'Inventario (1870) prosegue con le reliquie del cranio dei martiri: Adriano, Amelia, Antonino, Clemenza, Generoso, Generoso, Ottavio e Patrizio. Infine riporta la menzione della gamba di Olimpia e di quella di san Giovanni Battista de Rossi.

Nella sagrestia è conservato un prezioso frammento di un mosaico raffigurante l'Epifania, che originariamente si trovava nella basilica di San Pietro.