La basilica fu realizzata tra il 1369 e il 1391, per volontà di Raimondello Orsini del Balzo. Questi, in uno dei suoi numerosi viaggi, di ritorno dalle crociate, si spinse sino alla sommità del Monte Sinai per rendere omaggio al corpo di santa Caterina; secondo la leggenda, nel ripartire, baciò la mano della santa, strappandole il dito con i denti. Tornato in Italia portò con sé la reliquia che, incastonata in un reliquiario d'argento, tuttora si conserva nel tesoro della chiesa. L'edificio, alla morte di Raimondello avvenuta nel 1405, sarà completato dalla moglie, la principessa Maria d'Enghien, e poi dal figlio, Giovanni Antonio Orsini Del Balzo. L'edificio fu costruito su una preesistente chiesa bizantina di rito greco risalente al IX-X secolo le cui tracce sono ben visibili nel muro esterno della navata destra in cui è stata inglobata, forse per risparmiare materiale edilizio, l'abside.

L'interno ad aula unica con deambulatori laterali comunicanti attraverso aperture ad arco a sesto acuto, che diframmano le attuali basse navatelle laterali voltate a botte, ma che in origine avevano funzioni non pertinenti con la Basilica. L'aula divisa in tre campate coperte da volte a crociera costolonate. I capitelli sono a soggetto floreale e con figure umane e animali. La tribuna in fondo, trasformata successivamente in Coro , era nata per ospitare i mausolei dei committenti è stata aggiunta nella prima metà del Quattrocento per volontà del principe di Taranto Giovanni Antonio del Balzo Orsini.

La decorazione pittorica riveste grande importanza artistica. L'interno fu completamente affrescato verso la fine del Trecento da maestranze locali coprendo in alcune parti lacerti più antichi. Infatti si tratta di un vero e proprio palinsesto pittorico realizzato a partire dalla prima metà del Trecento inoltratosi fino agli anni Quaranta del Quattrocento.

Attiguo alla chiesa è il Convento Cateriniano, completamente ricostruito tra il XVI e il XVII secolo in sostituzione del Monastero Orsiniano quattrocentesco. Il convento presenta un chiostro quadrangolare interamente affrescato nel 1696 da fra' Giuseppe da Gravina di Puglia.