La cattedrale sorge, probabilmente, sul luogo dove, un tempo, fu fondata l'antica chiesa di Sancta Maria de Neritorio, ad opera di alcuni monaci orientali che nel VII secolo sfuggirono alle persecuzioni iconoclaste. Il cenobio, dedicato alla Madonna Assunta, è presente sin dal 1088.

La chiesa, di impianto basilicale, è suddivisa in tre navate, con due ordini di archi a tutto sesto e a sesto acuto, sorretti da pilastri rettangolari fasciati da semicolonne: le colonne e le pareti sono affrescate con opere duecentesche, trecentesche e quattrocentesche, tra cui le icone di San Nicola (inizio XIV secolo), Sant'Agostino (fine XIV secolo), Cristo Pantocratore (fine del XII secolo), Madonna col Bambino (attribuibile al periodo angioino, primi anni del XIV secolo) e il trittico di San Nicola, Madonna col Bambino e la Maddalena (1390 ca.), la Madonna della Sanità (1234, autore Bajlardo).

In fondo alla navata centrale si trova l'altare maggiore con il coro con stalli in legno di noce, fatto intarsiare nel 1590 da monsignor Fabio Fornari. Di notevole rilevanza è il Crocifisso ligneo del XII secolo, detto il Cristo Nero per la particolare colorazione scura del legno di cedro. Le altre pareti della navata e le vele della volta sull'altare furono affrescate tra il 1896 e il 1899 da Cesare Maccari e nello stesso periodo fu ricostruito l'altare maggiore sul modello dei cibori romanici. Al periodo barocco risalgono l'altare delle Anime del Purgatorio (Placido Buffelli di Alessano, 1688), l'altare di San Michele Arcangelo (1647, con pala attribuita a Francesco Solimena) e il Cappellone di San Gregorio Armeno (Buffelli, altare del 1680, pala di San Gregorio di Pietro Locatelli, fine del XVII secolo).