La Scuola Grande di San Rocco, una confraternita formata da cittadini benestanti veneziani, venne fondata nel 1478 e divenne particolarmente prospera verso il 1515.

La Scuola sorge al fianco della chiesa di San Rocco, santo a cui si votò la città di Venezia per chiedere la grazia durante la prima delle tre grandi epidemie di peste, quella del XV secolo. Dedicata anch'essa a San Rocco, protettore delle vittime della peste, la Scuola venne eretta dove si trovavano i terreni della chiesa di San Pantalon e della Basilica di Santa Maria Gloriosa dei Frari. L'11 gennaio 1517 il progetto venne affidato a Bartolomeo Bon, anche se alcuni attribuiscono il lavoro a suo figlio Pietro Bon, il quale dovette tuttavia adeguarsi al progetto già formulato dagli organi dirigenti della Scuola. Il 3 giugno 1524 questi venne però sostituito da Sante Lombardo. Poi, a sua volta, sostituito nel 1527 da Antonio Abbondi detto lo Scarpagnino. L'ultimo fu Giangiacomo de' Grigi, dal 1558 al 9 settembre 1560.

Nel 1564 Tintoretto ottenne l'incarico di decorare la Scuola. Il meraviglioso ciclo di teleri, realizzato nelle tre Sale tra il 1564 e il 1588, per la sua unitarietà rappresenta per Venezia quello che per Roma è la Cappella Sistina.

Inoltre vi si trovano il Cristo portacroce, di dubbia attribuzione tra Tiziano e Giorgione, l'Annunciazione di Tiziano, Abramo e gli angeli e Agar e Ismaele di Tiepolo, una Madonna con Bambino del sec. XIV di scuola bizantina, recuperata tramite un restauro eseguito nel 1998.