Il museo conserva opere celeberrime dell'antichità tardo romana e dell'alto medioevo, a partire dalla dotazione di suppellettili liturgiche donata dalla regina dei Longobardi Teodolinda. Il Tesoro è stato successivamente incrementato da Berengario I re d'Italia e dai Visconti.

Tra il 1797 e il 1815, a seguito delle campagne napoleoniche, il Tesoro è stato forzosamente trasferito a Parigi nel Cabinet des Médailles della Bibliothèque Nationale da cui ha fatto successivamente ritorno a Monza, pur se incompleto, dopo il Congresso di Vienna.

La nuova sede del museo, che amplia la precedente del 1965, è interamente sotterranea e presenta, oltre agli oggetti del Tesoro, una nutrita serie di opere d'arte mai esposte in precedenza, dal Trecento al Novecento.