Il museo è allestito nel quattrocentesco palazzo di Federico da Montefeltro, realizzato da Francesco di Giorgio Martini (1476-1480) su un preesistente complesso di edifici medievali, in parte inglobati nella costruzione rinascimentale. Perduto alla fine del XIX secolo il famoso studiolo del duca (attualmente al Metropolitan Museum di New York), restano dell'arredo originario ante di porte e portoni, sportelli di finestre del tardo Quattrocento e Cinquecento con intarsi e decorazioni dipinte (vedute di città, emblemi dei Montefeltro, motivi geometrici); camini in pietra serena e architravi con decorazioni in oro e azzurro (colori dello stemma federiciano); armadi dipinti con motivi floreali, stemmi e cartigli.

L'area archeologica sottostante il palazzo comprende strutture edilizie e viarie stratificate, databili dal X al XIII secolo; entro bacheche è esposto il materiale ceramico recuperato nella zona (a partire dal XIV secolo).