La chiesa ebbe origine sui resti di un precedente tempio pagano dedicato a Giunone e Vesta. In seguito venne dedicata alla Natività e poi alla Madonna ed era sottomessa alla Abbazia di San Silvestro di Collepino, retta da una congregazione Camaldolese. Nel 1159 passa alla gestione del clero diocesano e si trova a possedere un patrimonio immobiliare di una certa rilevanza. Verso la seconda metà del XIII secolo venne terminata la sua costruzione.

Nel XV secolo la chiesa attraversò un periodo di grande autonomia e prosperità, in cui venne anche consacrato l'altare maggiore (1513), ricostituita la mesa e completata la ristrutturazione.

La chiesa è divisa in due parti: a destra è posto il palazzo priorale che oggi è abitato dal parroco e a sinistra il Palazzo dei Canonici (del 1522) oggi sede della Pinacoteca Civica di Spello. La chiesa vera e propria è realizzata con una sola navata e con la pianta a croce latina.

La navata termina con un'abside poligonale. Il soffitto è costituito da una volta a crociera. Possiede, inoltre, un pregevole pavimento di maioliche di Deruta (seconda metà del XVI secolo). La facciata originaria, del XIII secolo, fu completamente rifatta attorno alla metà del '600. L'interno presenta molti elementi barocchi fra cui un altare.

Anticamente, la chiesa, era dotata di numerose cappelle, oggigiorno in gran parte chiuse e murate; ne rimangono visibili: la Cappella Baglioni, affrescata dal Pinturicchio, la Cappella del Sacramento (che ospita un dipinto del Pinturicchio) e altre due poste agli estremi del transetto.