Tra le opere di maggior pregio è possibile rilevare i polittici realizzati da Vittore Crivelli, Paolo Veneziano e Niccolò Alunno, accompagnati da alcuni dipinti di Lorenzo d’Alessandro, tra i quali spicca la monumentale Pietà, di Bernardino di Mariotto, del fabrianese Allegretto Nuzi con la sua Madonna dell’Umiltà, e di Pinturicchio autore della Madonna della Pace.

Non meno importanti sono le opere riconducibili ai fratelli Jacopo e Lorenzo Salimbeni, originari del comune settempedano, che documentano gli esiti della pittura tardo gotica nel territorio. A Lorenzo Salimbeni si deve il celebre altarolo raffigurante le Nozze mistiche di Santa Caterina d’Alessandria del 1400, straordinaria testimonianza dell’influenza e delle aperture al linguaggio del gotico cortese. Alla mano di entrambi invece si riconduce il ciclo di affreschi con le Storie di San Giovanni Evangelista, già conservato nella cella campanaria del duomo vecchio, tratto dalla Legenda Aurea di Jacopo da Varagine.