La chiesa fu fondata il 14 agosto 1323 dai Francescani e dal vescovo Nicolò degli Ungari, fu in origine dedicata a Santa Maria Maggiore. Soltanto nel 1447 venne costruita la grande scalinata, che copriva l'intera area dell'attuale Piazza San Francesco, da cui prese la denominazione. La scala fu progettata da Giorgio Orsini da Sebenico e realizzata da mastro Domenico con due rampe da 30 gradini ciascuna.
Nel 1454, Giorgio Orsini da Sebenico realizzò sulla facciata il portale presente ancora oggi, che riecheggia l'impianto architettonico gotico fiorito della Porta della Carta del Palazzo Ducale di Venezia, alla quale l'artista dalmata aveva precedentemente lavorato. Rispetto alla porta veneziana, però, gli elementi gotici avevano perso gran parte della loro funzione strutturale, per divenire semplici elementi decorativi; lo spirito rinascimentale è evidente sia nelle sculture, sia nel portale architravato, sia nello straordinario fregio di venti ritratti scolpiti che emergono dalla pietra, simili a quelli realizzati dallo stesso autore nella cattedrale di San Giacomo a Sebenico.
L'interno, a navata unica e di aspetto settecentesco, è stato liberamente ripristinato nel secondo dopoguerra in occasione della riapertura al culto della chiesa. Conserva il Battesimo di Cristo di Pellegrino Tibaldi, la Gloria in gesso di Gioacchino Varlè, gli Angeli che trasportano la Santa Casa di Loreto di Andrea Lilli e soprattutto la grande pala dell'Assunzione di Lorenzo Lotto (1550), uno dei capolavori dell'artista. L'altare maggiore in legno dorato proviene dalla soppressa chiesa di San Francesco ad Alto.
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