Fondata nel 730-735, appartenne dal 762 ai benedettini. Nonostante la caduta del regno longobardo nel 774 e la ribellione avvenuta nel ducato del Friuli nel 776 duramente repressa dai Franchi, l'abbazia mantenne ed accrebbe la sua importanza anche in seguito, perché Carlo Magno, in veste di re dei Longobardi, nel 781 concesse all'abate Beato un diploma di conferma di tutte le proprietà già accumulate in precedenza e vi aggiunse anche l'esenzione da ogni ingerenza politica, giurisdizionale o fiscale da parte delle autorità laiche.

Nell'899 gli ungari la rovinarono, ma l'abbazia risorse nel X secolo e venne fortificata. Nel 967 l'imperatore Ottone I donò l'abbazia a Rodoaldo, patriarca di Aquileia. Negli anni seguenti la crescita economica dell'abbazia garantisce agiatezza e floridità ai monaci ed agli abati, tanto che verranno commissionate opere architettoniche, pittoriche e scultoree rivolte ai migliori artisti operanti nell'area veneto-friulana. Anche la fama e la potenza dell'abate di Sesto crebbero in proporzione, acquistando sempre maggiore prestigio nell'ambito del patriarcato di Aquileia; nel 1182 un abate, Goffredo divenne patriarca.

Dal 1441 al 1786 l'abbazia divenne commenda; il primo abate commendatario fu il cardinale Pietro Barbo, che successivamente divenne papa con il nome di Paolo II, e anche nei successivi secoli il titolo appartenne molto spesso a nobili famiglie veneziane. Nel 1818 la giurisdizione religiosa tornò alla diocesi di Concordia e, infine, il titolo abbaziale fu ristabilito nel 1921 e assegnato al parroco, appartenente al clero secolare.