L'idea della biblioteca va attribuita ai frati del convento di San Francesco, che avevano in animo di costruirne una ad uso dellostudium, annesso al loro convento fin dal Trecento. Nel 1450 è documentato il primo intervento di Malatesta Novello, signore di Cesena, che fece proprio il progetto dei frati e nel loro convento eresse la sua libraria. Al modello inaugurato nella biblioteca del convento domenicano di San Marco a Firenze da Michelozzo (1444), si ispira la Malatestiana di Cesena, cui Matteo Nuti, esaltato come Dedalus alter nell'epigrafe che si legge accanto alla porta d'ingresso, pose il sigillo del suo nome: "MCCCCLII Matheus Nutius Fanensi ex urbe creatus Dedalus alter opus tantum deduxit ad unguem" ("1452. Matteo Nuti, nato a Fano, secondo Dedalo, condusse a compimento una tale opera").
Oggi vi sono conservati quasi 250 000 volumi, di cui 287 incunaboli, circa 4 000 cinquecentine, 1 753 manoscritti che spaziano fra il XVI secolo e il XIX secolo e oltre 17 000 lettere e autografi; mentre nella sezione moderna della biblioteca sono presenti oltre centomila volumi.
L'Unesco ha riconosciuto l'importanza culturale della Malatestiana inserendola, prima in Italia, nel Registro della Memoria del Mondo.
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