La villa fu voluta dal cardinale Ippolito d'Este, figlio di Alfonso I e di Lucrezia Borgia (Ferrara 1509 - Roma 1572), su un sito già anticamente sede di una villa romana.I lavori furono affidati all'architetto Pirro Ligorio, affiancato da un numero impressionante di artisti e artigiani.

Le sale del Palazzo vennero decorate sotto la direzione di protagonisti del tardo manierismo romano come Livio Agresti, Federico Zuccari, Durante Alberti, Girolamo Muziano, Cesare Nebbia e Antonio Tempesta. La sistemazione era quasi completata alla morte del cardinale (1572).

Dal 1605 il cardinale Alessandro d'Este diede avvio ad un nuovo programma di interventi per il restauro e la riparazione dei danni alla vegetazione e agli impianti idraulici, ma anche per creare una serie di innovazioni all'assetto del giardino e alla decorazione delle fontane.

Il giardino va per di più considerato nello straordinario contesto paesaggistico, artistico e storico di Tivoli, che presenta sia i resti prestigiosi di ville antiche come Villa Adriana, sia un territorio ricco di forre , caverne e cascate, simbolo di una guerra millenaria tra pietra e acque. Le imponenti costruzioni e le terrazze sopra terrazze fanno pensare ai Giardini pensili di Babilonia, una delle meraviglie del mondo antico, mentre l’adduzione delle acque, con un acquedotto e un traforo sotto la città, rievoca la sapienza ingegneresca dei romani.