Le Storie della Vera Croce è un ciclo di affreschi conservato nella cappella maggiore. Iniziato da Bicci di Lorenzo, venne dipinto soprattutto da Piero della Francesca, tra il 1452 e il 1466, che ne fece uno dei capolavori di tutta la pittura rinascimentale.

Gli affreschi sono posti su tre livelli sulle pareti laterali e sul fondo, senza alcuna intelaiatura architettonica. Le storie della Vera Croce sono narrate dagli avvenimenti della Genesi fino all'anno 628, quando il santo Crocifisso, dopo essere stato rubato, venne riportato a Gerusalemme. Le fonti delle Storie sono la Bibbia e la Legenda Aurea di Jacopo da Varagine, raccolta di agiografie estremamente popolare nel Medioevo e nel Rinascimento, scritta dal vescovo ligure tra il 1224 e il 1250. Da un punto di vista iconografico Piero aveva a disposizione come modelli gli affreschi di Agnolo Gaddi nel coro di Santa Croce a Firenze, quelli di Cenni di Francesco nella cappella della Croce di Giorno della chiesa di San Francesco a Volterra e quelli di Masolino nella cappella di Sant'Elena nella chiesa di Santo Stefano a Empoli (chiesa in cui aveva lavorato anche il suo predecessore Bicci di Lorenzo): la scelta del soggetto è legata alla lunga tradizione di adorazione della Croce negli ordini francescani; la visione del Cristo sulla Croce da parte di Francesco d'Assisi era stata infatti il culmine della sua vita religiosa, premiandolo con il contrassegno delle celebri stimmate, per la prima volta nella storia cristiana.

Piero si discostò comunque dai modelli precedenti, a livello di scelta delle storie (alcune sono trattate individualmente, come quella del Sollevamento della Croce), sia a livello iconografico (Adorazione della Croce e incontro di Salomone e la Regina di Saba, Sogno di Costantino, Battaglia di Costantino e Massenzio). Egli inoltre non si curò dell'andamento cronologico, privilegiando un criterio meramente estetico-formale, che creasse effetti di simmetria, senza per questo impedire rispondenze filosofico-teologiche tra scene che si fronteggiano. In alto ad esempio, sia nella parete sinistra che in quella di destra è rappresentata una scena all'aperto, mentre nel registro mediano si trovano due scene di corte su sfondo architettonico, e, in basso, due battaglie. A determinate scene dell'Antico Testamento inoltre si contrappongono altre del Nuovo.