La chiesa si presenta come un connubio di diversi stili artistici e custodisce sette secoli di memorie storiche della città di Cagliari. Costruita nel corso del duecento, in stile romanico pisano, venne elevata al rango di cattedrale nel 1258. Quando Cagliari fu capitale del regno di Sardegna, al suo interno prestavano giuramento i rappresentanti dei tre stamenti (bracci del parlamento sardo). Nel corso del seicento e del settecento il tempio fu rinnovato secondo i canoni dello stile barocco. Negli anni trenta del novecento venne innalzata l'attuale facciata in stile neoromanico, ispirata al prospetto del duomo di Pisa.

Ai lati del portale centrale vi sono due pulpiti derivati da un unico ambone (commissionato nel 1158 e terminato nel 1162), opera di Guglielmo eseguito per il Duomo di Pisa. Nel 1312 l'ambone viene sistemato nella cattedrale di Cagliari. Originariamente si trovava a destra della navata centrale vicina alla terza colonna.

Sotto i pavimenti marmorei del duomo esistono diversi ambienti sotterranei, la maggior parte non visitabile, destinati nel corso dei secoli alle sepolture di diversi personaggi, tra cui arcivescovi, nobili e viceré. La parte più nota dei sotterranei, l'unica attualmente visitabile, è il santuario dei Martiri, costituito da tre ambienti, scavati sotto il presbiterio per volontà dell'arcivescovo de Esquivel all'inizio del XVII secolo.