L’edificio fu costruito per iniziativa di Cristoforo Boncompagni, padre di Ugo, poco dopo che la città di Bologna era passata dalla signoria della famiglia Bentivoglio allo stato della Chiesa, del quale era la seconda città per importanza, dopo Roma naturalmente. Una lapide, ancora presente al piano nobile, ricorda che i lavori del palazzo terminarono nel 1548.
Il disegno del nucleo originario di Palazzo Boncompagni è attribuito all’architetto senese Baldassarre Tommaso Peruzzi, ma il suo completamento ed ornamento, sia per l’interno che per l’esterno, vanno riferiti al Vignola. Traccia inconfondibile di questo grande architetto del rinascimento, è la scala elicoidale, fulcro del palazzo. Per il loro vigore e maturità, sia figurativa che strutturale, sono attribuiti al Vignola anche la conclusione del loggiato con il portale d’accesso alla scala, la decorazione in cima al finestrotto, sopra la porta, appare analoga a quelle che il Vignola progettò per il Palazzo dei Banchi, in Piazza Maggiore a Bologna.
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