La sua costruzione iniziò nel 1158, per volere del vescovo Guido II, che intendeva dare un nuovo asilo alle reliquie di san Berardo dopo la distruzione dell'Antica cattedrale di Santa Maria Aprutiensis, e della quasi totalità della città, ad opera del conte Roberto III di Loritello, nel 1156; l'edificio era stato distrutto a causa di un incendio.

La cattedrale fu terminata nel 1174 e consacrata nel 1176, in stile romanico aveva tre navate, facciata a salienti, copertura a capriate e tiburio ottagonale centrale; già all'epoca il presbiterio era rialzato. Probabilmente esisteva anche un nartece esterno. Parte del materiale lapideo fu prelevato dagli adiacenti teatro romano ed anfiteatro romano, di quest'ultimo fu addirittura demolita la parte nord-occidentale per far posto alla nuova cattedrale. Le pietre lavorate sono inserite e attualmente visibili nelle mura del duomo.

Tra i tesori d'arte custoditi nella cattedrale di Teramo il primo posto spetta al celebre paliotto d'argento dorato dell'altare maggiore, capolavoro di Nicola da Guardiagrele che, con i collaboratori della sua bottega, vi lavorò per 15 anni, dal 1433 al 1448, come scritto a niello sull'opera stessa.

Di grandissimo rilievo anche il polittico realizzato nel secondo decennio del quattrocento dal veneziano Jacobello del Fiore (circa 1370-1439) per la chiesa di Sant'Agostino; è costituito da sedici tavole disposte su due file, sontuosamente incorniciate.

All'interno della Cattedrale è conservato anche un'importante crocifisso ligneo realizzata a cavallo tra la fine del XV secolo e gli inizi del XVI secolo da un maestro ignoto di primaria importanza dell'Italia centrale.